Инструкция

ЗОНЕГРАН

Капсулы 
активное вещество:
зонисамид 
50 мг
100 мг
вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное — 0,75/1,5/3 мг; МКЦ — 49,06/98,12/196,25 мг; натрия лаурилсульфат — 0,19/0,38/0,75 мг
оболочка капсулы: желатин — 36,895/46,575/74,239 мг; титана диоксид (Е171) — 1,105/1,353/1,613 мг; краситель железа оксид черный (Е172) — -/0,072/- мг; краситель «Красный очаровательный» (Е129) — -/-/0,147 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — -/-/0,002 мг; чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак — 36–40,5/36–40,5/36–40,5 мкг; пропиленгликоль — 4,5–10,5/4,5–10,5/4,5–10,5 мкг; калия гидрохлорид — 0,075–0,15/0,075–0,15/0,075–0,15 мкг; краситель железа оксид черный (Е172) — 36–42/36–42/36–42 мкг
*теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг.

Показания:

  • монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
  • в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

  • Противопоказания:
  • гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам;
  • пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (данных по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
  • беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
  • детский возраст до 6 лет (данных по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов недостаточно).
  • одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.
  • С осторожностью
  • пациенты пожилого возраста (необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта;
  • пациенты с почечной недостаточностью (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозы препарата — см. «Способ применения и дозы»);
  • пациенты с высоким риском развития нефролитиаза (см. «Особые указания»);
  • пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозы препарата — см. «Способ применения и дозы»);
  • одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);
  • одновременное применение у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;
  • начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин);
  • пациенты с массой тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).

  • Применение при беременности и кормлении грудью:

    Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран® и на протяжении 1 мес после его отмены.

    Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

    Зонегран® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения препарата Зонегран® рекомендуется тщательное наблюдение.

    Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

    Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для ребенка.

    Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения, грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

    Побочные действия:

    Побочные реакции на фоне приема препарата Зонегран®, выявленные в ходе клинических исследований (более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран® на протяжении не менее 1 года) и постмаркетинговых наблюдений (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.) приведены в таблице.

    Зонегран® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).

    Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

    Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100) и очень редко (<1/10000, включая отдельные отчеты).

    Таблица 4

    Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

    Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

    Частота
    Очень частоЧастоНечастоОчень редко
    Инфекционные и паразитарные заболеванияПневмония, урогенитальные инфекции
    Со стороны крови и лимфатической системыЭкхимозАгранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
    Со стороны иммунной системыРеакции гиперчувствительностиСиндром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами
    Нарушения обмена веществ и питанияАнорексия*ГипокалиемияМетаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
    Нарушения психикиВозбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессияАффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройстваГнев, агрессия, суицидальные мысли и попыткиГаллюцинации
    Со стороны нервной системыАтаксия, головокружение, снижение памяти, сонливостьБрадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, треморСудорогиАмнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
    Со стороны органа зренияДиплопия
    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит
    Со стороны ЖКТБоль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнотаРвотаПанкреатит
    Со стороны печени и желчевыводящих путейХолецистит, холелитиазГепатоцеллюлярные повреждения
    Со стороны кожи и подкожных тканейСыпь, зуд, алопеция
    Со стороны мышечно-скелетной и соединительной тканиРабдомиолиз
    Со стороны почек и мочевыводящих путейНефролитиазУролитиазГидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
    Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек
    Лабораторные и инструментальные данныеСнижение уровня бикарбонатовСнижение весаПовышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени
    Травмы, интоксикации и осложнения манипуляцийТепловой удар

    Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран®(SUDEP).

    Таблица 5

    Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

    Частота
    Очень частоЧастоНечасто
    Инфекционные и паразитарные заболеванияУрогенитальные инфекции, пневмония
    Со стороны крови и лимфатической системыЛейкопения, тромбоцитопения
    Нарушения обмена веществ и питанияСнижение аппетитаГипокалиемия
    Нарушения психикиВозбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожностьСпутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации
    Со стороны нервной системыАтаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезииНистагм, нарушение речи, тремор, судороги
    Со стороны органа зренияДиплопия
    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияНарушение дыхания
    Со стороны ЖКТЗапор, диарея, диспепсия, тошнота, рвотаБоль в животе
    Со стороны печени и желчевыводящих путейОстрый холецистит
    Со стороны кожи и подкожных тканейСыпь,Зуд, экхимоз
    Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность
    Лабораторные и инструментальные данныеСнижение уровня бикарбонатовСнижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТНарушение анализа мочи

    Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

    Пациенты пожилого возраста. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.

    Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

    Пациенты детского возраста. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в т.ч. 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования) летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана — 188 дней).

    В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет).

    С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

    Извещение о нежелательных реакциях

    Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска ЛС. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций.

    Передозировка:

    Симптомы: отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Зонегран® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

    Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препаратом Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

    Взрослые пациенты

    Зонегран® может назначаться взрослым в виде монотерапии, и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, могут реагировать на меньшие дозы.

    Таблица 1

    Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

    Подбор дозыПодбор дозыПоддерживающая доза
    - пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4от 6 до 8 мг/кг/сут (однократно)от 300 до 500 мг/сут (однократно)
    1 мг/кг/сут (однократно)увеличение на 1 мг/кг с 2-недельными интервалами

    * Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг/сут до максимальной суточной дозы 500 мг.

    Безопасность и эффективность препарата Зонегран® у детей в возрасте младше 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

    В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим у детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

    Отмена

    Отмену препарата Зонегран® производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг/нед (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).

    Таблица 3

    Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет

    Масса телаСнижение дозы с недельными интервалами на*:
    20–28 кгот 25 до 50 мг/сут
    29–41 кгот 50 до 75 мг/сут
    42–55 кг100 мг/сут
    более 55 кг100 мг/сут

    * при однократном приеме.

    Применение у пациентов пожилого возраста

    Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата (см. «Побочное действие»).

    Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

    У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

    Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

    Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.